Mucoviscidose

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Le Dr Dorothy Hansine Andersen, qui a identifié la maladie en 1938.

La mucoviscidose est une maladie génétique héréditaire. Elle touche principalement les populations européennes (appelées caucasiennes) et, dans cette population, concerne environ une naissance sur 2 500.

La mucoviscidose est causée par les mutations de l'ADN dans un seul gène du chromosome 7. Le gène CFTR1. Il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement. Toutefois, l'espérance de vie de la personne est passée de quelques années à presque 50 ans2.

En France, un dépistage systématique est entrepris depuis quelques années. On recherche si le fœtus est porteur de la maladie. Pour être malade, les deux parents doivent être porteurs du gène défectueux, mais pas forcément atteint.

Histoire de la description de la maladie :[modifier | modifier le wikicode]

La mucoviscidose, décrite scientifiquement comme maladie en 1936, était en fait déjà connue depuis longtemps. Au Moyen Âge on connaissait le sort funeste du nouveau-né dont la mère remarquait le « baiser salé », c'est-à-dire le goût salé laissé par un baiser sur le front de l'enfant. Welsh cite un vieil adage du folklore de l'Europe du Nord : « Malheur à l'enfant chez qui un baiser sur le front a un goût salé. Il est ensorcelé et doit bientôt mourir. » En 1606, le médecin espagnol Alonso y de los Ruyzes de Fonteca rapporte que les doigts passés sur le front des enfants ensorcelés ont un goût salé. Rochholz dans son almanach de 1857 écrit « L'enfant mourra bientôt dont le front embrassé est salé. » Selon Busch une des premières descriptions médicales des lésions pancréatiques rencontrées dans la mucoviscidose pourrait être un rapport d'autopsie fait par le professeur Pieter Pauw, à Leyde aux Pays-Bas en 1595, dans lequel il décrit une patiente chétive de 11 ans supposée ensorcelée et présentant un pancréas élargi, dur et blanc.

Au XIXe siècle le médecin viennois Karel Rokitansky signale chez un Fœtus un cas fatal de péritonite méconiale, qui sera plus tard identifié comme une complication de l'iléus méconial, obstruction intestinale néonatale présente chez certains enfants mucoviscidosiques décrite en 1905 par Landsteiner.

Au début du XXe siècle apparaissent les premières observations associant maladie pulmonaire, diarrhée et anomalie pancréatique avec plusieurs cas dans la même famille. En 1912, Garrod décrit des familles dont les enfants présentent une diarrhée graisseuse et meurent d'infection pulmonaire. Ces descriptions se focalisent le plus souvent sur les problèmes digestifs, stéatorrhée et troubles pancréatiques, et leurs auteurs en font une forme de maladie cœliaque même si les problèmes bronchopulmonaires sont également notés.

C'est en 1936, dans une thèse écrite en allemand et présidée par le pédiatre suisse Guido Fanconi, que la maladie est décrite pour la première fois chez des enfants supposés atteints de maladie cœliaque, sous le nom de « fibrose kystique du pancréas et bronchectasie ». La mucoviscidose ne fut considérée comme une entité pathologique distincte qu'en 1938 par la pédiatre américaine Dorothy Hansine Andersen, médecin au Babies' Hospital de New York, qui publia un article intitulé « Fibrose kystique du pancréas et ses relations avec la maladie cœliaque ». C'est en pratiquant des autopsies sur des nourrissons qu'elle décrivit les caractéristiques cliniques et histologiques de la maladie, notamment l'obstruction intestinale néonatale, les complications respiratoires et digestives et les lésions histologiques spécifiques du pancréas. Elle relia cette maladie à un déficit en vitamine A et persista à soutenir cette théorie pendant de nombreuses années bien qu'elle ne fût jamais confirmée.

Le terme de mucoviscidosis, créé à partir des termes « mucus » et « visqueux », fut utilisé pour la première fois en 1943 par le docteur Sydney Farber, médecin-chef au Children's Hospital de Boston, afin de corriger la dénomination employée par Dorothy Andersen, centrée sur le pancréas. Farber était persuadé que la maladie était due à une diffusion généralisée de mucus visqueux. Le terme de mucoviscidosis reste très employé dans le monde, et notamment en France, et est parfois préféré au terme anglais cystic fibrosis.

Le caractère héréditaire et le mode de transmission récessif furent suggérés en 1945 par Dorothy Andersen et Hodges.

C'est à la suite d'une vague de chaleur entraînant un état de prostration chez de jeunes patients de l'hôpital Columbia de New York en 1948 que le docteur Paul di Sant' Agnese découvre et décrit en 1953 les anomalies électrolytiques dans la sueur des malades (augmentation importante du chlore, du sodium et moins marquée du potassium), permettant d'envisager un diagnostic spécifique à la maladie : le test de la sueur. Jusqu'alors, le diagnostic ne pouvait être fait que devant la combinaison de signes cliniques et de symptômes évocateurs d'insuffisance pancréatique et de malabsorption intestinale. Pendant des décennies la stimulation thermique a été utilisée, au cours de laquelle les enfants étaient entièrement enveloppés dans des pansements afin de stimuler la transpiration. Le recueil de la sueur était effectué grâce à des buvards. De réalisation difficile, la technique fut par la suite simplifiée par la méthode de l'iontophorèse à la pilocarpine décrite en 1959 par Gibson et Cooke, puis améliorée par Shwachman et standardisée chez l'enfant par Legrys. Le test de la sueur devint et reste jusqu'à ce jour le test le plus fiable pour établir le diagnostic, en dehors de l'analyse génétique qui ne fut disponible que bien plus tard.

C'est au début des années 1980 que le lien physiopathologique fut fait entre d'une part l'anomalie de la sécrétion de mucus, entraînant des obstructions glandulaires avec anomalies histologiques et d'autre part l'anomalie de la sueur, entraînant des sécrétions salées sans anomalie histologique. En 1981, Knowles et al. découvrirent que le potentiel électrique au niveau de la muqueuse nasale des patients mucoviscidosiques étaient plus électronégatifs que chez les sujets sains, ce qu'ils expliquèrent par une réabsorption massive du sodium entraînant une déshydratation à la surface de l'épithélium. Cette découverte faisait le lien physiologique entre les poumons, le pancréas et les glandes sudoripares. Le lien commun expliquant l'atteinte des différents organes n'était pas le mucus lui-même, mais les anomalies électrolytiques. En 1983 Quinton, lui-même atteint de la mucoviscidose, montra que l'imperméabilité au chlore qu'il avait trouvée dans les glandes sudoripares était la cause de l'augmentation des électrolytes dans la sueur. Ceci fut considéré comme une étape majeure dans la compréhension de la maladie.

Restait à localiser et à identifier le gène dont la mutation provoque la mucoviscidose, une tâche rendue difficile car seules la sémiologie clinique, le mode de transmission autosomique récessif et l'anomalie de transport du chlore étaient alors connus. En l'absence de toute connaissance sur la protéine défectueuse, et donc de marqueur chimique identifié, la récente technique du clonage positionnel - ou génétique inverse, qui permet d'identifier un gène sans connaître la protéine qu'il code, fut utilisée. Cette méthode consiste grâce à des analyses statistiques de liaison génétique à déterminer la région du chromosome où le gène a une forte probabilité de se trouver, afin de la séquencer et d'étudier les gènes exprimés. Le gène de la mucoviscidose est le premier gène à avoir été cloné uniquement par analyse de liaisons.

En 1985, Eiberg et al. trouvent un lien entre l'enzyme paraoxinase (PON) et le gène CF en étudiant des familles où il y avait plus d'un enfant atteint. La même année, Tsui et al., à la suite d'études sur des souris hybrides, localisent le gène sur le bras long du chromosome 7 grâce à un marqueur RLFP lié à la fois à la paraoxinase et à la mucoviscidose.

En 1989, le gène impliqué dans la mucoviscidose est isolé par les équipes de Lap-Chi Tsui, Collins et Riordan. L'anomalie génétique à l'origine de la maladie est enfin découverte, il s'agit d'une mutation d'un gène localisé en 7q31 et contenant 27 exons, nommé cystic fibrosis (CF) codant une protéine transmembranaire appelée cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator (CFTR) composée de 1480 acides aminés. Ce n'est qu'un peu plus tard qu'on apporta les preuves que CFTR était bien un canal du chlore. La découverte de l'anomalie génétique permit par la suite d'ajouter le génotypage au protocole diagnostique, et d'envisager la thérapie génique.

Symptômes[modifier | modifier le wikicode]

Les personnes atteintes de cette maladie ont beaucoup de symptômes : elles ont une très grande difficulté à respirer car elles possèdent un mucus dans les poumons très épais, qui ne peut pas être évacué par les cils des cellules pulmonaires. Elles ont aussi très souvent des difficultés très importantes pour digérer la nourriture car leur pancréas ne fonctionne pas correctement. De plus, elles sont stériles, c'est-à-dire qu'elles ne peuvent pas avoir d'enfant.

À la naissance, le bébé atteint de mucoviscidose a un méconium (contenu des intestins) très visqueux et très collant, dont il se débarrasse très difficilement. C'est le premier signe visible de la maladie.

Dépistage[modifier | modifier le wikicode]

En France le dépistage est systématique chez les nouveaux nés, bien que ce ne soit pas le cas dans tous les pays. Le dépistage le plus courant est un test de sueur. Un effet, la transpiration des personnes atteint de mucoviscidose contient plus de sel (deux à trois fois plus que chez les individus sain)3. Si ce test s'avère positif, on effectue une analyse génétique pour déterminer quelle est la mutation exacte qui concerne l'individu.

Le savais-tu.png
Le savais-tu ?
De nombreuses mutations
On distingue 2000 mutations pour la mucoviscidose réparties en 6 classes différentes.

Causes de la maladie[modifier | modifier le wikicode]

Tous ces symptômes sont causés par une mutation dans un seul gène, le gène CFTR, qui code pour la protéine du même nom.

On ne connaît pas très bien le rôle physiologique de cette protéine, même si depuis plusieurs dizaines d'années, des milliers de chercheurs travaillent dessus. Ce qui est connu, c'est que la protéine CFTR est une voie de passage aux ions chlorures (c'est un canal ionique).

Ce qui est aussi connu, c'est que la protéine CFTR ressemble beaucoup à une autre classe de protéines, appelée MDR, pour multidrug resistance, qui sont responsables de l'échec de plusieurs thérapies contre le cancer. Ces protéines MDR expulsent des cellules cancéreuses les médicaments qui doivent tuer ces cellules. On se sait pas pourquoi la protéine CFTR ressemble tellement aux protéines MDR.

Traitements[modifier | modifier le wikicode]

Il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement pour soigner la mucoviscidose. Cependant, il existe des traitements pour remédier aux conséquences physiologiques 4 ce qui permet d'augmenter sensiblement l'espérance de vie pour les malades (l'espérance de vie d'un malade était de 7 ans en 1965 et est de presque 50 ans aujourd'hui). Par exemple, la kinésithérapie permet d'aider l'individu d'évacuer le mucus visqueux pour éviter les infections et les difficultés respiratoires. Il existe aussi des sprays contenant de l'eau pour favoriser l'hydratation du mucus qui n'est pas suffisamment hydraté chez les personnes atteintes de mucoviscidose.

Thérapie génique[modifier | modifier le wikicode]

Comme cette maladie est provoquée par un seul gène défectueux, les chercheurs ont eu l'idée d'apporter à l'organisme ce gène à l'aide d'une technique en cours de développement, appelée thérapie génique. Cette voie de recherche n'a pas encore donné de résultats satisfaisants.

Notes[modifier | modifier le wikicode]

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